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中科院在高阶浆液性卵巢癌基因组不变性和DNA修复研究中获得进展

浏览: 作者: 来源: 时间:2021-07-10 分类:健康
原标题:中科院在高阶浆液性卵巢癌基因组稳定性和DNA修复研究中取得进展 高阶浆液性卵巢癌(HGSOC)具有高复发率(~25%)和较差的总体5年生存率(31%)的特点,并具有显著的遗传学改变的表征,包括拷贝数增加和丢失、基因突

原题目:中科院在高阶浆液性卵巢癌基因组不变性和DNA修复研究中获得进展

高阶浆液性卵巢癌(HGSOC)具有高复发率(~25%)和较差的整体5年保存率(31%)的特点,并具有明显的遗传学改变的表征,包罗拷贝数增添和丢掉、基因突变和缺掉、同源重组(HR)修复缺点和对DNA毁伤剂的敏感性增添等。DNA双链断裂(DSB)是哺乳动物正常细胞中致命的DNA毁伤类型之一,首要经由过程非同源结尾毗连(NHEJ)或同源重组(HR)路子修复。DNA毁伤产生后,细胞内旌旗灯号经由过程基因改变被激活,以检测错配和调理细胞周期历程,并经由过程DNA毁伤反映(DDR)增进DNA毁伤的修复。卵巢癌细胞因DNA修复路子存在缺点,经由过程化疗药物或其他临床癌症医治方式,靶向感化于DNA毁伤修复路子中的关头份子,被验证为HGSOC的有用医治策略之一。

C端连系卵白(CtBP)家族卵白包括CtBP1和CtBP2两种亚型,同享高度守旧的卵白质布局(78%序列同源物)并在人类细胞中履行一些近似功能,如碳水化合物代谢和表不雅遗传调控多种转录因子。CtBP卵白具有怪异的细胞内散布,CtBP1散布在细胞质和细胞核中,CtBP2仅存在于细胞核。CtBP1经由过程PLDLS基序与人腺病毒E1A彼此感化,作为肿瘤按捺因子阐扬感化。前期研究表白,CtBP卵白在多种实体瘤中过度表达,包罗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胃癌,且与临床成果中较差的患者存活率有关。CtBP2已被判定为浆液性卵巢癌中的一种新型致癌基因,过度表达与异常增殖和较低的存活率明显性相干。CtBP1/2可与多种转录因子构成复合物,彼此感化以调理染色体的不变性,但CtBP1/2在高阶浆液性卵巢癌中基因组不变性和DNA修复中的调理机制仍待探讨。

中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物质源延续操纵国度重点尝试室份子系统药理学研究员刘树柏研究组在Nature子刊Oncogenesis上,颁发了题为CtBP1/2 differentially regulate genomic stability and DNA repair pathway in high-grade serous ovarian cancer cell的研究论文, 揭露出CtBP1/2在高阶浆液性卵巢癌基因组不变性和DNA修复中新的调理机制。

该研究中,研究职员经由过程全转录组阐发、流式细胞仪、荧光图象阐发和多种DNA毁伤修复研究方式,研究CtBP1/2在浆液性卵巢癌细胞基因组不变性中的感化和机制。经由过程对CtBP1/2敲低SKOV3细胞的全转录谱阐发,光鲜明显富集CtBP1/2调理的几个关头功能通路,包罗DNA毁伤修复、细胞凋亡和细胞周期。CtBP1/2敲低引诱癌细胞凋亡,增添遗传不不变性,并加强对DNA毁伤剂,如g射线和化疗药物(卡铂和依托泊苷)的敏感性。DNA纤维测定成果表白,CtBP1/2对DNA复制轨迹的完全性和DNA复制恢复的不变性有分歧进献。CtBP1在长时候复制时代庇护代谢应激前提下障碍叉的完全性,而CtBP2在DNA复制恢复的不变性中起主导感化。另外,CtBP1/2敲低明显增进DSBs修复路子从同源重组(HR)改变为非同源结尾毗连(NHEJ),并在SKOV3细胞中激活DNA-PK激酶。经由过程TCGA肿瘤病例查询,发现具有CtBP2基因改变的患者总保存时候较着高于未改变的患者。上述成果表白,CtBP1/2在浆液性卵巢癌细胞的基因组不变性和DSB修复路子方向方面阐扬分歧的调理感化,从而为高阶浆液性卵巢癌患者供给了潜伏的立异靶向医治策略和临床转化利用思绪,有看取得可展望的更好临床成果。

研究工作获得昆明植物研究所引进海外精采人材项目和昆明植物所植物化学与西部植物质源延续操纵国度重点尝试室自立摸索项目基金等的帮助。

图1.CtBP1/2在卵巢癌细胞系中过表达和不变敲低细胞转录谱阐发。

图2.CtBP1/2敲低明显增添卵巢癌细胞对DNA毁伤反映的敏感性。

图3.DNA纤维检测CtBP1/2 KD光鲜明显下降障碍复制叉处新生DNA链的长度。

图4.CtBP1/2敲低明显增添肿瘤细胞对化疗药物敏感性、DNA修复反映。

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