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CCTRN CONCERT-HF实验重磅来袭!“细胞疗法”强势进场心力弱竭医治范畴

浏览: 作者: 来源: 时间:2021-06-28 分类:健康
原标题:CCTRN CONCERT-HF试验重磅来袭!“细胞疗法”强势入场心力衰竭治疗领域 心力衰竭(心衰,HF)并不是一个独立的疾病,而是心脏疾病发展的终末阶段。几乎所有的心血管疾病最终都会导致心力衰竭的发生,例如由高血压

原题目:CCTRN CONCERT-HF实验重磅来袭!“细胞疗法”强势进场心力弱竭医治范畴

心力弱竭(心衰,HF)并非一个自力的疾病,而是心脏疾病成长的终末阶段。几近所有的血汗管疾病终究城市致使心力弱竭的产生,例如由高血压、冠芥蒂、糖尿病、肥胖、血活动力学负荷太重、炎症、持久抽烟酗酒、熬夜、压力年夜等缘由引发的心肌毁伤,都可造故意肌布局和功能的转变,最后致使心室泵血和(或)充盈功能低下。而慢性缺血性心肌病,如冠状动脉疾病和既往心肌梗塞等引发的心衰,是一类预后极差的疾病,被称为“缺血性心衰”。今朝,缺血性心衰的医治首要包罗药物医治、血运重建、细胞和基因医治。

细胞医治范畴自20年前降生以来就引发了极年夜的争议,虽然移植的细胞不克不及再生心肌细胞,但多项I 期和 II 期临床实验均获得了使人鼓舞的临床成果,且临床前研究证实细胞医治可年夜年夜改良心脏功能1。

图1: 左心室(LV)革新和干细胞疗法的潜伏靶标1

细胞疗法是缺血性心衰最有潜力的医治体例

与今朝年夜大都只能减轻心衰症状的医学疗法比拟,细胞医治无疑具有着史无前例的上风,临床前的很多研究表白,部门干细胞医治具有逆转心肌毁伤和改良心脏功能的潜力1。

近20年来,有跨越200多项的血汗管疾病验表白,年夜大都细胞医治是平安的,但细胞疗法从研究光临床实践的过渡,仍存在很多争议,包罗细胞分手手艺的高保真度、培育前提的尺度化等,国际上还没有构成同一的尺度,同时,分歧个别来历的细胞也存在极年夜的个别差别性。

别的,有学者以为,骨髓 (BM) 间充质基质细胞 (MSC) 是最有但愿医治缺血性HF 患者的细胞类型2。缺血性HF动物模子的研究表白,尽心内膜打针MSC可改良左心室 (LV) 功能并缩谨慎脏疤痕的规模,同时,MSCs在慢性缺血HF患者中的临床实验也显示了其平安性和潜伏的医治结果。需要夸大的是,间充质干细胞不会分化为心肌细胞,但会排泄具有抗纤维化、抗凋亡、抗炎和促血管天生感化的因子3。

另外一种极具潜力的医治缺血性HF细胞类型——c-kit 阳性心肌细胞 (CPC),CPC 可分化为内皮细胞且少少分化为其他细胞类型。其与MSC 类似,CPC 被证实可经由过程开释旁排泄旌旗灯号改良心肌细胞功能。在缺血性HF的临床前模子中,分歧尝试室针对分歧物种的自力研究一致表白,利用CPC 可改良 LV 功能。但是,今朝还没有有双盲、随机、多中间实验中,利用按照杰出出产规范 (GMP) 尺度制造的细胞产物评估 CPC 对人类缺血性 HF 的医治结果。

图2: 移植细胞调理免疫系统各类成份的潜伏机制

CCTRN CONCERT-HF trial摸索结合细胞疗法在缺血性心衰中的感化

有尝试证据表白,分歧细胞类型的结合将发生出人意表的结果,同时,有研究发现MSCs 和 CPCs 结合利用将发生“1+1>2”的疗效,比零丁利用任一细胞的结果更好4。

2021年6月,来自美国的学者在European Journal of Heart Failure杂志在线发布了CONCERT-HF临床实验(间充质和c-kit+心脏干细胞组合作为心力弱竭的再生疗法)的成果,该研究由NHLBI帮助,以评估MSCs 和 CPCs 结合及零丁医治在慢性缺血性HF患者中的平安性和有用性5。

图3: A Phase II study of autologous mesenchymal stromal cells and c-kit positive cardiac cells, alone or in combination, in patients with ischaemic heart failure: the CCTRN CONCERT-HF trial

CONCERT-HF 是双盲、抚慰剂对比的 II 期实验,首要聚焦于解决了以下题目:

(1)自体 MSC 和 CPC 结合医治缺血性 HF 患者是不是可行和平安?

(2)MSCs 和 CPCs 零丁给药或结合给药是不是能削减首要不良知脏事务 (MACE),改良糊口质量,加强心脏功能,减轻左室功能障碍和/或削减疤痕巨细?

(3)MSCs 和 CPCs 的组合是不是优于零丁MSCs或零丁 CPCs的疗效?

在该研究中,患者随机(1:1:1:1)接管尽心内膜打针MSCs结合CPCs、零丁MSCs、零丁CPCs或抚慰剂医治,并随访12个月。七个中间共招募了125名受试者,在基线状况下,受试者左心室射血分数为 28.6 ± 6.1%,疤痕巨细为 19.4 ± 5.8%,属于New York Heart Association classII 级或 III 级。成果显示,零丁利用 CPC 明显下降首要不良知脏事务 (MACE) 的比例(−22% vs.抚慰剂,P = 0.043)。零丁利用MSCs和MSCs + CPCs结合利用,均能明显改良受试者糊口质量( P = 0.050;P = 0.023,vs.抚慰剂)。可是,左心室射血分数、左心室容积、疤痕巨细、6 分钟步行间隔和峰值耗氧量在各组之间没有明显差别。

图4: 首要临床终局。(A)医治组初次心力弱竭相干首要不良知脏事务(HF-MACE)的比例;(B)医治组基线和随访时的糊口质量。

该文作者以为,这是第一个评估心衰患者利用分歧细胞类型医治缺血性心衰的多中间临床实验,成果表白结合医治是平安可行的,即CPCs 和 MSCs 都与改良缺血性 HF 的临床成果(别离为 MACE 和糊口质量)相干,同时又不影响左心室功能或布局。是以,这些成果表白 CPC 和 MSC 是极具潜力的细胞医治类型,撑持对HF患者的进一步研究。

写在最后

可以说,细胞医治已在心衰医治范畴中显示出了必然的潜力。SCIPIO研究是第一个在体随机开放的I期自体干细胞临床研究,将CPCs移植到进行CABG的缺血性心衰患者心肌后发现,细胞移植能有用进步左室功能,削减梗死面积,增进心肌再生。而在本月发布的CONCERT-HF II 期实验进一步左证了SCIPIO研究的成果。但心衰具有普遍的异质性,将来的干细胞医治策略应偏重于加倍个别化的医治方案,在分歧的疾病阶段选择最优的干细胞类型、最好剂量、医治路子和医治频次,而制定个别化医治方案尚需进行年夜范围、多中间、随机双盲的临床研究进一步摸索。

CPCs、MSCs都是成体干细胞,今朝对多能干细胞的研究也在如火如荼的进行中。别的,2017年国度******政策撑持干细胞作为药品申报注册,进一步规范细胞制备、贮存、运输等流程,成立质控尺度,为干细胞药物临床研究供给了清楚的指点。

参考资料:

1. Banerjee, M. N., Bolli, R. & Hare, J. M. Clinical Studies of Cell Therapy in Cardiovascular Medicine: Recent Developments and Future Directions. Circ Res 123, 266-287, doi:10.1161/circresaha.118.311217 (2018).

2. Patel, A. N. et al. Ixmyelocel-T for patients with ischaemic heart failure: a prospective randomised double-blind trial. Lancet 387, 2412-2421, doi:10.1016/s0140-6736(16)30137-4 (2016).

3. Wysoczynski, M., Khan, A. & Bolli, R. New Paradigms in Cell Therapy: Repeated Dosing, Intravenous Delivery, Immunomodulatory Actions, and New Cell Types. Circ Res 123, 138-158, doi:10.1161/circresaha.118.313251 (2018).

4. Karantalis, V. et al. Synergistic Effects of Combined Cell Therapy for Chronic Ischemic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 66, 1990-1999, doi:10.1016/j.jacc.2015.08.879 (2015).

5. Bolli, R. et al. A Phase II study of autologous mesenchymal stromal cells and c-kit positive cardiac cells, alone or in combination, in patients with ischaemic heart failure: the CCTRN CONCERT-HF trial. European Journal of Heart Failure 23, 661-674, doi:https://doi.org/10.1002/ejhf.2178 (2021).

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